1973年，王馥荔拍摄电影处女《水上游击队》，她在影片中扮演一位江南姑娘。

1975年，长春电影制片厂为拍摄《金光大道》在全国挑选演员，而王馥荔则成为了他们最心仪的出演者。在电影中她饰演了吕瑞芳一角，她因为成功塑造了贤惠、善良的农村妇女形象而获得了“天下第一嫂”的称号。

1980年，任江苏省话剧团演员；同年因在谢晋执导的影片《天云山传奇》中饰刚从学校毕业的女学生宋薇，而崭露头角。这个角色年龄跨度大，性格变化复杂，使她演技上日臻成熟。

1984年，因在影片《咱们的牛百岁》中扮演菊花获第7届大众电影百花奖最佳女配角。

1985年，在上海电影制片厂摄制的电影《日出》中扮演翠喜，于1986年获第9届大众电影百花奖最佳女配角奖和第6届中国电影金鸡奖最佳女配角奖。

1989年，在历史题材电视剧《宋庆龄和她的姊妹们》中饰演大姐宋霭龄。

1994年，出演高满堂编剧，沈好放执导的电视剧《小楼风景》中桃子一角。之后再次与沈好放合作，在古装历史剧《东周列国·春秋篇》中饰演夏姬。

1999年，参加中央电视台春节联欢晚会歌舞《大年三十包饺子》。同年领衔主演沈好放执导的电视剧《九九归一》饰郑太太。

2002年，在都市剧《缘海情天》中饰演洪玉馨。11月领衔主演的电视剧《风帆》播出，王馥荔将在剧中出演带领全厂职工勇渡企业难关的女纺织厂党委书记。之后在反腐题材电视剧《非常警示》中饰演县委书记肖凤桂。

2004年，在苏州拍摄农村题材剧《湖上人家》。

2005年，在《家风》中饰演马桂梅。

2006年8月，家庭伦理剧《家比天大》开机，王馥荔在剧中饰演武素琴。

2008年，在李少红执导的电视剧《红楼梦》中饰演邢夫人。同年与儿子王骁主演电视剧《迷失洛杉矶》。之后在《闯关东中篇》中饰演庞奶奶。5月开始发行首张个人专辑《生命是棵树》，里面收录了京剧、戏歌、民歌等。

2010年，在青年奋斗史诗剧《南下南下》中饰演魏母。同年与儿子王骁在《我们是一家人》中饰演母子。之后在都市题材剧《我的三个母亲》中饰演姜院长。

2011年，出演古代传奇剧《香山奇缘》中玄静师太。同年在《我的父亲母亲的婚姻》中饰演陈母。

2012年，在农村励志剧《翠兰的爱情》中饰演大川母亲。

2014年，加盟《碧海雄心》的拍摄。

2015年9月9日，传记剧情电影《启功》正式上映，王馥荔饰演老年的启功夫人章宝琛。