2013年8月，吴佳怡拍摄了个人首部教励志电影《甘露》，在片中饰演一个农村单亲家庭的孩子牛春 ，而她也由此正式踏上了演艺之路。

2015年2月，吴佳怡与李嘉明等人合作主演了抗战电影《敌后文工队》，并在片中饰演了天真、善良的抗日女战士唐惠玲；8月，与孙海英、吕丽萍、张博宇等人合作出演都市喜剧电影《非同小可》，其在片中则饰演的是敢爱敢恨的打工女孩阿香 ；11月，吴佳怡凭借青春微电影《起风了》获得了第三届“金海棠”奖优秀女配角奖；同年，她还与张国立、蒋欣等人共同主演了都市家庭情感轻喜剧《老爸当家》，并在剧中饰演了从小在法国长大，让人“不省心”的刁蛮任性小公举杜杜。

2016年2月，吴佳怡出演了民国奇幻爱情剧《半妖倾城Ⅱ》，剧中她饰演了女真第一美女东哥，并搭档宋威龙为该剧拍摄了具有独立故事性的青春校园先导片，饰演一位现代女学生；9月，与众多艺人共同出演古装神话权谋剧《朝歌》，在剧中饰演女扮男装进入王宫，一心想成为合格大夫的医女邑姜。

2017年1月，吴佳怡出演了古装权谋爱情剧《凤囚凰》，并在剧中饰演楚玉的陪嫁侍女清越；同年，她还领衔主演了古装神话剧《哪咤降妖记》  ，并在剧中饰演天生带有一丝大气，且柔美又娇嗔的东海龙族公主小龙女。

2018年7月，吴佳怡领衔主演了清宫悬疑传奇剧《那江烟花那江雨》，并在剧中饰演了乐观善良、机灵爽朗，有侠女风范的女主角赵语星；12月31日，她还在东方卫视跨年盛典上与吴谨言、白鹿等人共同表演了动感舞蹈《舞动19》。

2019年7月16日，吴佳怡与刘昊然、宋祖儿等人合作出演的古代玄幻传奇剧《九州缥缈录》开播，其在剧中饰演了坦荡率真的离国公主嬴玉；8月6日，主演的民国青春热血剧《烈火军校》播出，她在剧中饰演的是骄纵任性，却又热情似火的民国奇女子曲曼婷；同年，吴佳怡还与李一桐、许凯等人联袂主演了古装爱情轻喜剧《大唐女儿行》；11月8日，作为选手参加的演员片场生存真人秀节目《演技派》在优酷视频播出

2020年，吴佳怡领衔主演了青春校园励志剧《你好，对方辩友2》；7月，领衔主演的古装校园玄幻剧《天舞纪》爱奇艺播出，其在剧中饰演的女主角苏犹怜温柔执着，且善良勇敢，她是潜入人族摩云书院的女间谍，亦是背负昆吾全族希望的唯一圣女。